Afgelopen Oktober heeft na een jaar van afwezigheid wederom de Buitendag plaatsgevonden. Dit jaar in Leiden met een ontvangst bij Museum de Lakenhal, een diner bij restaurant Van der Werff en de geboortes van een hoop nieuwe Bibites!

Afgelopen Oktober heeft na een jaar van afwezigheid wederom de Buitendag plaatsgevonden. Dit jaar in Leiden met een ontvangst bij Museum de Lakenhal, een diner bij restaurant Van der Werff en de geboortes van een hoop nieuwe Bibites!

Waarde Hippocraat,

Helaas kon de buitendag dit jaar in verband met het Coronavirus geen doorgang vinden. Echter zijn er door de regenten wel drie prijswinnaars geselecteerd. Het abstract van hun artikelen vergezeld met introductie van de voorzitter is hieronder te vinden.

Bibite!

Dit jaar ontvingen we 10 inzendingen voor de Hippocrates studiefonds prijs. Het viel op dat het niveau van alle inzendingen ongelooflijk hoog was zodat de alle kennis en vaardigheden van uw regenten werden aangesproken. Ook viel op dat de diversiteit groter aan het worden is met kandidaten uit Leiden, Rotterdam, Groningen, Utrecht, en Amsterdam (alhoewel ze daar niet eens een behoorlijke studentenvereniging hebben). Niettemin waren de Regenten unaniem overtuigd van de drie prijswinnaars hier aanwezig…

JOEP DE JONG

Op de bijgeleverde foto ziet ie er een beetje uit als Sjef Hendriks, slager te Zundert, maar schijn bedriegt. Joep Jacobus de Jong, of JJJ zoals hij zichzelf omschrijft, is 24 jaar jong, komt uit Rotterdam en is een absolute duizendpoot. Na het Erasmiaans (Cum Laude) ging ‘ie medicijnen studeren aan de Erasmus universiteit, om na zn bachelors eerst een master in Clinical Research te behalen aan het NIHES. Gedurende deze fase werd hij als promovendus opgenomen in de groep van prof Ellen Zwarthoff van de moleculaire pathologie. Hij is inmiddels auteur van 11 publicaties. Sinds april van dit jaar combineert hij het afronden van zn proefschrift met de masterfase geneeskunde.

Omdat studeren wel goed is in Rotterdam, maar student zijn niet echt, werd Joep lid in Delft, waar hij zijn zang- en voetbaltalenten kon uitbouwen (alhoewel, van Excelsior naar DSVV ouwe schoen 1 is misschien niet een transfer waar Raioli op afkomt). Joep is zanger van de Dutch Rap song (>265000plays op spotify), zong in het delfts studenten mannenkoor en in diverse musicals en was medico van de Delftse Bijstand van 2017.

Zijn promotie onderzoek speelt zich af op de grens van urologie en moleculaire pathologie. Wat de bewondering van z’n begeleiders en van de regenten heeft gewekt is het feit dat hij per se de benodigde bio-informatica zelf wilde doen. Daartoe heeft hij een internship in computational biology gedaan in Vancouver en heeft ie een aantal maanden als fellow in het Vancouver Prostate Center gewerkt. Het onderzoek waarvoor hij is genomineerd  betreft de vraag of, (en zo ja hoe) moleculaire subtypering van spierinvasief blaaskanker kan helpen die patiënten te identificeren die geen neo-adjuvante chemotherapie nodig hebben.

Titel
Expressie van lange niet-coderende RNAs (LncRNAs) identificeert een subgroep van luminale spierinvasief blaaskankerpatiënten met een goede prognose

Introductie
Analoog aan het mammacarcinoom is het urotheelcarcinoom van de blaas (UCB) op basis van ‘messenger’ RNA (mRNA) expressie te verdelen in tumoren van het luminale en basale subtype. Deze subtypes worden gekenmerkt door specifieke biologische en klinisch-pathologische karakteristieken. In de huidige studie onderzochten wij in vier separate cohorten of expressie van lang niet-coderend RNA (lncRNA) van additionele waarde is voor meer gedetailleerde subtypering van het UCB. 

Materiaal en Methoden
LncRNA expressie werd gekwantificeerd in een SIBC cohort, dat was behandeld met neo-adjuvante chemotherapie (NAC) en radicale cystectomie (RC) (N=223). LncRNAs met de hoogste variantie in expressie werden gebruikt voor een niet-gesuperviseerde consensus cluster analyse waarmee het cohort in 4 groepen werd gestratificeerd. Deze groepen werden vervolgens gekarakteriseerd aan de hand van biologische eigenschappen en correlatie met pathologische karakteristieken en overleving. Deze 4-groepsindeling werd bevestigd in het SIBC cohort (N=405) van The Cancer Genome Atlas. Ook werd een classificatiemodel ontwikkeld, waarna validatie van dit model in 2 onafhankelijke SIBC cohorten plaatsvond (N=255, N=94).

Resultaten
In zowel de NAC als TCGA cohorten identificeerde de cluster analyse één groep (cluster 3) patiënten met een zeer goede prognose. Daarbij was dit cluster verrijkt met SIBC van het luminale type. In beide cohorten bleken de luminale SIBC patiënten uit cluster 3 (LPL-C3) jonger, en was het pathologisch stadium vaker pN0/≤pT2 ten tijde van de RC. Biologisch werd de LPL-C3 subgroep gekarakteriseerd door genexpressieprofielen, die bij een lage tumor-agressiviteit passen. In het TCGA cohort hadden de LPL-C3 tumoren vaker een mutatie in het FGFR3 gen, met minder mutaties in de TP53 en RB1 genen. Het classificatiemodel toonde een robuuste prestatie in twee validatiecohorten.

Conclusie
LncRNA expressie analyse identificeert een subgroep van luminale SIBC met een uitzonderlijk goede prognose. Doordat de FGFR3 expressie in deze subpopulatie hoog is, komen deze patiënten in de toekomst mogelijk in aanmerking voor FGFR3-inhibitie therapie.

Joep J. de Jong et al. (Genome Med. 2019 Oct 17;11(1):60)

https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-019-0669-z

ZIENA ABDULRAHMAN 

Titel: Pre-existing inflammatory immune microenvironment predicts the clinical response of vulvar high grade squamous intraepithelial lesions to therapeutic HPV16 vaccination

Achtergrond: Vulvar High-grade Squamous Intraepithelial Lesion (vHSIL) is een premaligne laesie dat ontstaat door een persisterende infectie met het Humaan Papilloma Virus (HPV). De huidige behandeling bestaat uit lokale chirurgische resectie of laser behandeling, beide conventionele behandelingen zijn geassocieerd met veel morbiditeit en een grote recidiefkans. Een van de succesvolle vormen van immuuntherapie in vHSIL is therapeutische vaccinatie met HPV peptides, echter, slechts 50% van de patiënten respondeert hierop. Derhalve was onze onderzoeksvraag: kunnen we op basis van de pre-behandeling immuun microenvironment voorspellen welke vHSIL patiënten zullen gaan responderen op therapeutische HPV peptide vaccinatie en welke niet?

Onderzoeksmethode: De pre- en post-vaccinatie afgenomen biopten van 29 vHSIL patiënten, geïncludeerd in een klinische trial waarin het therapeutische vaccin werd getest, werden geïncludeerd in deze studie. 12 van deze patiënten reageerden niet op het vaccin, 10 patiënten hadden een partiële respons en 7 een complete respons. De immuun microenvironment van deze patiënten is onderzocht middels twee nieuw ontwikkelde multiplex immunofluorescentie panels: een voor T cellen en een voor myeloide cellen. Dit is een recent ontwikkelde techniek die veel experimentele optimalisatie voor vHSIL biopten heeft vereist. Daarnaast is een cohort gezond vulva weefsel geïncludeerd ter vergelijking.

Resultaten: Deze techniek heeft ons in staat gesteld om specifieke immuuncel subtypes te identificeren die geassocieerd zijn met complete respons van vHSIL op therapeutische vaccinatie. We vonden in de pre-vaccinatie biopten dat een gecoördineerde pro-inflammatoire type 1 T cel (CD3⁺Tbet⁺) en myeloide cel (CD14⁺) immuunrespons exclusief in de complete responders aanwezig was, en dat het immuun infiltraat in de complete responders zeer vergelijkbaar was met die in gezond vulva. De partiële responders waren ook rijk geïnfiltreerd met pro-inflammatoire immuuncellen, maar misten een goede coördinatie hiervan. De niet-responders hadden in zijn geheel minder infiltrerende immuuncellen, met uitzondering van de immuun suppressieve subtypes (CD3⁺FoxP3⁺ en CD14^–). Post-vaccinatie was er in de complete en partiële responders een toename in geactiveerde pro-inflammatoire immuuncellen en was de immuun respons in de partiële responders goed gecoördineerd. In de niet-responders ontbrak deze immunologische verbetering.

Conclusie: De resultaten van deze studie vormen een veelbelovende fundering voor gepersonaliseerde (immuun)therapie in vHSIL patiënten, waarbij op basis van immunologische analyse van de biopsie (die standaard wordt afgenomen voor diagnostische pathologie) voorspeld kan worden welke vorm van (immuun)therapie bij deze patiënt zeer waarschijnlijk succesvol zal zijn. Dit zou veel onnodige morbiditeit, kosten en verlies van kostbare tijd kunnen voorkomen. Daarnaast is de relevantie van deze studie voor kanker onderzoek in het algemeen dat immunologisch ‘koude’ tumoren niet ‘warm’ gemaakt kunnen worden door therapeutische peptide vaccinatie, hetgeen geassocieerd is met respons op immuuntherapie.

CHARLIE NEDERPELT

Na zijn middelbare schooltijd op het Minkema College in Woerden toog de jonge Charlie in 2014 naar Leiden om binnen drie jaar zijn Bachelors met Honours binnen te hengelen en met zijn Masterfase te beginnen. Al in zijn 2^e jaar had hij zich aangesloten bij de sectie Traumachirurgie van het LUMC, waar hij opviel door zijn hoge mate van eigen intiatief. Zo organiseerde hij zonder dat de hooggeleerde Schipper erom had gevraagd, maar wel tot haar grote voldoening, de eerste internationale Trauma Summer school in Leiden. Naast zijn studie participeerde hij bovendien zo goed in allerlei wetenschappelijke projecten dat hij werd aangenomen in het Boston-Leiden trauma research exchange project. Zo kreeg hij  in 2018 de gelegenheid om in het MGH (prof Velmahos) onderzoek te gaan doen. Een ook daar viel hij op door zijn zelfstandigheid want voordat dr Velmahos ‘t wist had Charlie een samenwerking op het gebied van Artificial intelligence gelegd met het MIT. Hij volgde bovendien het Fellowship on Effective Altruism, iets waar de regenten bijzonder van gecharmeerd waren. Naast zijn studie leidde hij oa. de Goede Doelen Commissie van Minerva.

Een van zijn begeleiders in Boston, Dr Noelle Saillant omschrijft hem als outstanding in brightness, hard work, and his ability to deliver on complex research projects.

Het onderzoek waarvoor hij de prijs ontvangt draait om de vraag in hoeverre AI kan helpen om in het veld de first responder (hospik) betrouwbaar te laten inschatten welke patiënten met schotwonden van de romp in shock zullen raken en/of massale transfusie nodig zullen hebben.

Gebruik van Artificial Intelligence voor triage van ernstig gewonde patiënten: Medic-AIDE

Voor de Stichting Hippocrates Studiefondsprijs, door Charlie Nederpelt, 10 oktober 2020

Tijdig ingrijpen met volumesuppletie en/of operatieve interventies is levensreddend voor ernstig gewonde traumapatiënten. Het is dus cruciaal dat de patiënt zo snel mogelijk zijn weg naar een adequaat uitgerust ziekenhuis vindt. Triage van deze patiënten is ingewikkeld, wat zich uit in frequente over- en ondertriage. Om besluitvorming in dit proces te ondersteunen en verbeteren, ontwikkelden wij een tool die ziekte-ernst en behandelbehoefte voorspelt.

Voor de eerste versie selecteerden wij een populatie van ca. 28.000 traumapatiënten met schotwonden aan de romp uit de grootste internationale traumadatabase (ACS-TQIP). Alleen informatie die voor ‘first responders’ beschikbaar is, werd gebruikt als input, namelijk vitale parameters, uiterlijke kenmerken en de locaties van schotwonden. We trainden vervolgens een diep neuraal netwerk (DNN) om op basis van deze informatie te voorspellen welke patiënten in shock zouden raken, en welke patiënten acuut operatieve of transfusiezorg behoefden. Daarnaast lieten wij het DNN een metric bepalen die aangeeft hoe veel vertrouwen het heeft in zijn eigen voorspelling, de True Class Probability (TCP), ook wel de waarschijnlijkheid dat de predictie de juiste waarde toont.

Deze eerst versie van Medic-AIDE presteert goed, beter dan de andere algoritmes die wij getest hebben met dezelfde input- en outputvariabelen. De Area Under the Receiver Operating Curve (AUROC), de metric voor testnauwkeurigheid, voor Medic-AIDE bij shockpredictie is 0.89, voor massale transfusiebehoefte 0.86, voor operatieve interventie 0.82. In vergelijking met de andere algoritmes scoort Medic-AIDE tussen tot 0.16 punt hoger. De gemiddelde TCP lag op 25% voor fout-geclassificeerde voorspellingen en op 87% bij correct geclassificeerde voorspellingen. Met een afkapwaarde van 50% voor de TCP geeft Medic-AIDE in 89% van de voorspellingen correct aan of het de predictie goed of fout gemaakt heeft. In vergelijking met de andere algoritmes is dit een aanzienlijk hoger percentage, zij scoorden namelijk tussen 50-78%.

Deze tool wordt verder ontwikkeld om bij te dragen aan het correct inschatten van de ziekte-ernst en de behandelbehoefte van ernstig gewonde patiënten. Zo zijn wij gestart met populaties van verkeersongevallen en steekwonden. Daarnaast trainen wij het algoritme nu met extra uitkomstmaten, namelijk het voorspellen van schade aan specifieke interne structuren.

Inleider J.W. Briet houdt een inleiding voor de vergadering van M.G. ‘Hippocrates’

Afgelopen september heeft de jaarlijkse buitendag wederom plaatsgevonden, ditmaal in het metropolische Kampen, voormalig thuisbasis van Bibite Kolff, een zeer geslaagde dag met o.a. bezoek aan sigarenfabriek ‘de Olifant’ en het oude stadsziekenhuis van Kolff.

De Maskerade tijdens het 41ste lustrum werd voorafgegaan door een lunch en boottocht. Met volop zon een erg geslaagde middag!